Onkologi i Sverige Nr 3

T-celler

Patientens T-celler isoleras fram från blodet

1

Chimeric Antigen Receptor (CAR)

Viral vektor

CAR genen förs in i T-cellens arvsmassa

2

scFv

binder till cancercell

CAR T-celler

CAR T-cell

ger signalen till T cellen att döda cancercellen

4-1BB/CD28

cancer cell

CD3ζ

CAR uttrycks på cellens yta

3

CAR T-cellerna känner igen och dödar cancerceller

5

CAR T-cellerna expanderas och förs åter till patienten

4

Figur 1. CAR T-cellsbehandling av hematologisk cancer. Patientens T-celler skördas genom leukaferes för att skickas till etn GMP-facilitet där de genetiskt modifieras med hjälp av en vektor (retrovirus eller lentivirus) som integreras i T-cellerna arvsmassa, för att uttrycka en chimär antigenreceptor (CAR) på T-cellernas yta. De genmodifierade T-cellerna som benämns CAR T-celler expanderas innan de ges åter till patienten för att identifiera och döda tumörceller. Skapad i BioRender

A) CAR T-cellsterapi av solida tumörer

B) CAR(NAP) T-celler : vårt förslag på lösning

CAR(NAP) T-celler

Aktivering av T-celler mot neoantigen

Initialt dödande

CAR T-celler riktade mot ett CAR antigen

CAR antigen

CAR

NAP

Detta leder till att även tumörceller som saknar CAR antigen dödas

tumör cells död

Solid tumör med heterogent antigenuttryck

CAR antigen

NAP utsöndring

HLA

TCR

Upptag av muterade proteiner (neoantigen)

Selektivt dödande

Aktivering av DC

T-celler binder in tumörceller med neoantigen

DC

Tumörceller som saknar CAR antigenet får tillväxtfördel

T-celler

DC migration till lymfkörtel Presentation av neoantigen

DC

Aktivering av neoantigen specifika T-celler

CAR T-cellsterapin inte längre effektiv

Figur 2. CAR(NAP) T-cellsbehandling kan förhoppningsvis vara effektivt även mot solida tumörer. A) Solida tumörer har ett heterogent (ojämnt) uttryck av det antigen som CAR T-cellerna riktar sig mot och blir snabbt resistenta mot behandlingen då tumörceller som saknar antigenen får en tillväxtfördel och tar över. Detta leder till att CAR T-cellerna inte längre är effektiva. B) CAR(NAP) T-celler dödar tumörceller som uttrycker det antigen de riktar sig mot men utsöndrar samtidigt det immunstimulerande ämnet NAP (neutrofilaktive rande protein). NAP aktiverar dendritiska celler (DC) att ta upp antigen, inklusive så kallade neoantigen (cancercellernas muterade pro teiner) som frisätts från dödade cancerceller. NAP aktiverar också dessa DC att migrera till en dränerande lymfkörtel där de presenterar neoantigen för T-celler. De T-celler som har T-cellsreceptorer (TCR) som känner igen de presenterade neoantigenen aktiveras, lämnar lymfkörteln och tar sig via blodbanan till tumören där de dödar tumörceller som presenterar neoantigenen på sina HLA (humant leuko cytantigen). Detta dödande sker oberoende av om tumörceller uttrycker det ”CAR antigen” som CAR T-cellerna är riktade mot eller ej. Man har på så vis inducerat en bred immunattack som slår mot de mutationer en specifik tumör uppvisar. Skapad i BioRender

#3 2025 |onkologi i sverige |17